珠海久银那路新博士:“降血脂一年只需打两针”诺华新药Leqvio上市
本文从:1小核酸药物生产原料,2小核酸药生产设备,3小核酸递送系统,4小核酸药物专利保护,四个维度探讨小核酸药物开发。
12 月 22 日,诺华siRNA 药物 Leqvio® (inclisiran) 获 FDA 批准上市。这是首款用于治疗常见慢性疾病小核酸药物,“一年只需打两针”就可以长效持久的降低脂。此前 Inclisiran 已经在欧洲等多个国家和地区获批上市。7 月份在海南博鳌乐城先行区完成首针注射。
Inclisiran小核酸链可与编码PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA的干扰作用来防止肝脏生成PCSK9蛋白。降低体内PCSK9蛋白水平可以从血液中清除低密度脂蛋白LDL-C。
针对PCSK9靶点的“抗体类”降血脂药物开发曾一度是近年来的热点领域。安进的依洛尤单抗(Repatha瑞百安)和赛诺菲的阿利西尤单抗(Praluent波立达)陆续上市,销售却不及预期。2020年,Repatha的销售额8.87美元,Praluent只有3.59亿美元。对比年销售额百亿美元级别的他汀类降血脂药物,曾经被寄予厚望的抗体类降血脂药物的表现无疑是令人失望的。这并非由于疗效不好,而是人源化抗体类药物价格高昂,储运携带不便捷,治疗期需要多次注射给药等诸多不适合慢性病患者的因素叠加导致的结果,从而影响了“抗体类”降血脂药物的商业推广。
而 “小核酸”降血脂药物——诺华Inclisiran在以上领域对抗体药物都具有明显优势,在上市前很多机构预估其一年销售额有望突破百亿美元。毕竟一年只需打两针,这对慢性病患者而言相当于年度体检的频率去医院注射药物,其带来的便利远远高于同类靶点的抗体药物。
之前上市的小核酸药物如渤健的诺西那生(Nusinersen)等主要集中在罕见病领域(诺西那生介绍:医保谈判从53680元压价到33000元的诺西那生钠到底是什么药?https://mp.weixin.qq.com/s/9DY7n6t4_dNk69DElbN06w),Inclisiran作为首款用于治疗常见慢性疾病小核酸药物备受瞩目,已经拉起了小核酸药物与抗体类药物在相同靶点治疗领域的迭代升级的序幕。
抗体药物:
从1984年,诺贝尔生理学或医学奖授予“关于免疫系统的发育和控制特异性的理论,以及发现单克隆抗体产生的原理”的三位科学家,到2014年,K药 (帕博利珠单抗)和O药(纳武利尤单抗)通过FDA获批上市经历了整整30年,自此全球现代医药工业正式迈入生物药大发展的新时代。这一轮抗体类生物药和小分子化药的迭代升级,造就了众明星生物制药企业,同时让中国新兴生物制药企业实现了对传统小分子化药企业的弯道超车。这一轮技术迭代,使拥有技术的优秀企业和具有胆识的投资家都赚的盆满钵满。同时上游产业链相关企业(生物药生产原料细胞培养基,生物制药细胞培养以及抗体分离纯化设备等行业)也获得了巨大收益。
小核酸药物:
从2006年,诺贝尔生理学或医学奖授予“发现小核酸RNA干扰——双链RNA引起的基因沉默机制”的两位科学家安德鲁·法尔和克雷格·梅洛因,到2021年,重磅药物Inclisiran通过FDA获批上市只用了15年。由于技术进步和商业化速度加快,小核酸药物后续表现值得我们期待。
这些年朋友们聊到小核酸,无论是药企的,科研院所的,还是从事医药金融投资的朋友们,都在热议小核酸是否会像当年的抗体药物一样在不远的将来迎来爆发,推动生物医药行业又一次技术升级。2021年底反义核酸药物(ASO) 诺西那生(Nusinersen)进入医保局目录,诺华Inclisiran美国FDA正式获批,这轮小核酸药物的爆发已经开始。随着核酸递送技术的发展,目前已知的可供小核酸药物开发的靶点数量要远远高于抗体药物,关于靶点优势的论述目前相关的文章、研报已经很多我不再重复,本文重点讨论下二者生产成本中小核酸的优势和小核酸药物开发的要素以及未来发展趋势。
小核酸药物和人源化抗体药物有一个共同特点就是其生产成本远远高于小分子化学药物和传统重组蛋白药物。
目前开发一个人源化抗体药物,完成其临床实验阶段需求所使用的抗体原料生产费用大约需要3000万人民币以上,要完成临床试验还涉及到人源化细胞培养生产抗体注册批次问题,工艺放大和工艺多批次验证等问题。由于人源化抗体的生产途径是通过细胞培养来实现的,不像化学制品生产那样稳定可靠,需要进行批次验证。抗体药物上市后,随着产量提升其生产成本会稳步下降。
目前上市的小核酸药物反义寡核苷酸,siRNA,Aptamer等小核酸药物对核酸链进行大幅度化学修饰,该类药物只能通过化学合成方法制备,不需要用到细胞和酶等变量较多的生物因素,这就使其生产具有了更加可控的条件。但小核酸药物的化学合成依然是较为昂贵的。
Abbreviations: Af = adenine 2'-F ribonucleotide; Cf = cytosine 2'-F ribonucleotide; Gf = guanine 2'-F ribonucleotide; Am = adenine 2'-OMe ribonucleotide; Cm = cytosine 2'-OMe ribonucleotide; Gm = guanine 2'-OMe ribonucleotide; Um = uracil 2'-OMe ribonucleotide; L96 = triantennary GalNAc (N-acetyl-galactosamine)
图1:诺华Inclisiran降血脂药物的化学结构
以诺华Inclisiran化学结构为例(图1),其Sense链由21个全化学修饰的核苷组成,并在核酸链的5’端连接了L96—— GalNac缀合物,其Antisense链由23个全化学修饰的核苷组成。该药物的44个核苷原料单位均不是天然siRNA的核苷,其核糖环进行2’-OMe和2’-F取代化学修饰,并在多个磷酸二酯键上进行了氧硫代修饰。
以目前的生产能力估算一个小核酸药物完成临床实验所用的小核酸药物生产成本依然在千万元级别,这些成本构成可以分为以下几个方面:
1,小核酸药物生产原料核苷亚膦酰胺
反义核酸药物(ASO)与siRNA药物核苷原料的化学修饰包括:2‘位甲氧基修饰,2‘位甲氧乙氧基修饰,2‘位氟代修饰,异核苷修饰,锁核苷修饰等多种结构修饰手段(图2),这些初级原料价格并不便宜。据业内人士透露,伴随2019年前后国外多款小核酸药物上市,国外机构放出数亿元的原料订单,在国内采购小核酸药物生产所需的化学修饰核苷基础原料。
图2:小核酸药物使用的多种化学修饰核苷基础原料结构
核苷基础原料用于生产小核酸药物之前,还需要进一步化学方法添加保护基团,并制备成“核苷亚膦酰胺(图3)”,核苷亚膦酰胺才是小核酸药物生产的直接原料。 “核苷亚膦酰胺”的生产中的结晶纯化问题目前尚未完全解决,众多企业仍使用柱层析法纯化分离,依然是生产成本的瓶颈之一。全球小核酸药物目前的迅猛增长,使得核苷亚膦酰胺需求增长迅猛。
图3:化学修饰小核酸药物直接原料——核苷亚膦酰胺结构
核苷亚膦酰胺单体原料的需求会随着小核酸药物发展而逐步增加,以诺华Inclisiran上市为例,我们可以进行一个简单的估算:中国是全球心血管病负担最重的国家之一,2016年死于动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的人数约240万,死亡比例占心血管病死亡的61%,占全因死亡的25%。根据2013-2014数据,中国成人中有约10%的人口处于ASCVD风险高危或极高危状态,而这10%左右的人口中,很大一部分人没有达到降脂治疗目标,ASCVD风险高危和极高危的患者,LDL-C降脂未达标率分别高达74.5%和93.2%。随着生活水平的提高ASCVD风险高危人口规模会进一步扩大,患者通过药物干预提高生活质量的比率也会进一步提升。
原料市场体量计算,以诺华Inclisiran为例:单支药物剂量为:284mg 预填充注射器。Inclisiran生产需要多步固相合成小核酸链以及核酸链GalNac缀合化学修饰,整体收率会很低,按重量估算需要十至数十倍亚膦单体原料。从这个角度看,如果小核酸药物在慢性常见病领域逐渐攻城掠地,其亚膦单体原料生产依然有着巨大市场需求空间。
2,小核酸药物生产——合成与分离纯化设备
图4:以核苷亚磷酰胺为原料合成小核酸药物合成流程
以核苷亚磷酰胺为原料,通过固相合成法(图4)在核酸固相合成仪上经过20+22个循环将原料逐一连接,形成21个碱基Sense寡核苷酸链和23个碱基的Antisense链寡核苷酸。这一过程总收率并不是很高,同时也会产生大量的副产物和杂质。由于副产物和杂质的存在,合成的寡核苷酸链反应完成后,需要通过工业化的反相HPLC液相色谱系统对产品进行分离纯化(图5),分离纯化所使用的流动相和固相填料依然价格不菲。由于分离小核酸产物并不容易,美国目前上市小核酸药物要求的药物纯度是远低于传统小分子化药,说明ASO/siRNA小核酸药物在生产分离纯化过程中的困难。
图5:ASO /siRNA小核酸药物化学制备过程
小核酸药物生产制备流程中色谱分离需要用到工业级大型HPLC设备,分离色谱柱和反相固相填料,这一领域经过多年的发展国内众多企业已经打破了国外公司的垄断,将成本大幅度降低。色谱分离设备在小分子药物,大分子抗体药物分离纯化领域均有重要应用,但小核酸药物由于其自身结构和制备特点,对色谱分离纯化的要求更高。以HPLC反相色谱C18填料为例,小核酸药物由于其携带的负电荷特征对分离色谱柱C18填料纳米填料残余硅羟基封端的要求更高。
思拓凡(Cytiva)是目前少数可以提供小核酸药物合成的GMP全套生产设备公司,其前身是美国通用(GE)医疗生命科学事业部。2020年4月1日,美国丹纳赫集团对思拓凡前身GE医疗生命科学事业部价值214亿美元的收购案尘埃落定,思拓凡成为了丹纳赫集团旗下的运营公司。
从事小核酸药物生产需要使用的固相合成仪和HPLC分离仪器在国内外也有其他厂家有一定的规模,但能通过GMP认证的小核酸合成和分离纯化设备并不多。工业级别符合药物生产GMP要求的合成设备和分离纯化设备还处于国外公司垄断中,也间接推高了小核酸药物生产成本和小核酸初创研发企业的进入门槛。随着国内企业的发展,以及众多小核酸领域CDMO企业的出现,小核酸药物生产成本还有望进一步降低。
3,小核酸药物递送系统
除了诺西那生等少数品种不需要递送系统以外,目前在研的大多数小核酸药物都需要递送系统将寡核酸链递送到靶细胞内部。比较知名的小核酸药物递送系统包括:GalNac缀合递送系统,LNP脂质纳米粒递送系统,多肽纳米粒递送系统,抗体偶联递送系统,DNA折叠递送系统和外泌体递送系统等。
其中目前已上市的小核酸药物递送系统只有:GalNac缀合递送系统和LNP脂质纳米粒递送系统。
(1)GalNac缀合递送系统
诺华Inclisiran就是GalNac缀合递送系统的经典之作,双链siRNA的Sense链5’端通过化学键缀合GalNac侧链。GalNac侧链可以识别肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR receptor),并顺利的把Inclisiran小核酸链导入肝细胞内部,完成干扰RNA基因沉默作用。
图6:GalNac缀合递送系统递送Inclisiran
(图片来源:Drug Note 2021,38 (2)41-43)
GalNac侧链结构涉及到三个N乙酰半乳糖环和多条酰胺键连接,单就GalNac侧链分子量就在1700以上见(图1),其合成制备以及与核酸链的偶联均比传统小分子化学药物的制备要困难许多。
(2)LNP脂质纳米粒递送系统
目前广泛应用于mRNA药物的LNP递送系统,最早递送的药物实际上是2018年10月上市的全球第一款siRNA药物——罕见病药物Patisiran,该药物用于治疗家族性淀粉样多发性神经病变(FAP)。
图7:LNP脂质纳米粒递送系统包载Patisiran
(图片来源:Nat. Rev. Drug Discov. 2019, 18, 421–446 )
目前在研的多款小核酸药物都选择LNP递送系统作为药物运载工具,LNP脂质纳米粒的制备需要用到的——“微流控技术”也仍然是国外公司把持的核心技术。微流控技术LNP脂质纳米粒制备的工作原理是:利用两个工作泵,同时将亲脂的脂质材料和亲水的核酸原料注入“微流控混合器”,在微流控混合过程中制得纳米颗粒 (图8)。
图8:小核酸LNP脂质纳米粒药物制备全过程
(图8)中 Nanoprecipitation 就是通过微流控混合siRNA核酸和Lipids脂质材料的过程。小核酸(ASO/siRNA)药物和mRNA疫苗使用相似的LNP脂质纳米粒递送系统。辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗脂质纳米粒制备微流控设备是由德国Knauer定制。国内目前也有众多团队在从事脂质纳米粒微流控设备的商业开发。
4,小核酸药物专利
目前小核酸(ASO/siRNA)药物的核心专利主要控制在Alnylam、Sirna Therapeutics、Ionis、Dicerna、Arrowhead、Slience Therapeutics这几个大公司手里。小核酸药物避开专利的大体思路是:第一、看有没有保护靶点的专利;第二、看具体的天然序列有没有被专利保护;第三、看核苷序列碱基糖环的修饰方法有没有被保护;第四、看具体的序列+修饰有没有被保护;第五、看疾病、制剂、递送系统等有没有被保护。
就拿刚刚进入医保目录的“网红药物”渤健的诺西那生(Nusinersen)为例,该药物以冷泉港实验室,渤健公司和IONIS制药公司为专利权人的核心专利就有四个:
1) CN109844115A 《用于调节smn2的化合物和方法》;2) CN109689668A 《无加帽步骤的硫醇化寡核苷酸的合成》;3) CN109641928A 《用于寡核苷酸纯化的疏水性相互作用色谱法》;4) CN106983768A 《用于在对象中调节smn2剪接的组合物和方法 》。其中在CN109641928A这个专利中诺西那生制备过程中HPLC分离纯化方法,都单独申请了专利,充分说明了这些国际大公司专利布局的战略意识。
以诺华Inclisiran为例,GalNac侧链缀合用于小核酸肝靶向给药取得了非常令人满意的效果。相关公司对GalNac侧链缀合在小核酸药物领域的应用保护的也是非常完善,不仅对GalNac侧链的最终结构进行了专利保护,而且将GalNac侧链合成全过程,每一步化学反应均写入专利的“权利要求”部分。其他人在美国想使用GalNac侧链缀合小核酸,想要绕过专利保护进行仿制将十分困难。但这些专利申请进入国内时,国内专利评审认为制备过程中的化学合成过程属于常规化学合成手段不具有创新性,只授权了专利提交的最终GalNac侧链结构的化合物专利,中间制备过程和化学方法大都未予授权。这就造成了一个有趣的现象,同样的一个专利美国专利中30多页的“权利要求书”,在国内专利里变成了背景介绍。这对国内企业绕开美国专利对GalNac侧链缀合小核酸技术的保护留下一定的空间。国内做GalNac侧链me too和me better仿制的众多企业因此有了很大的发挥空间,但是这同时也存在一定的风险,至少有一部分GalNac侧链me too和me better仿制的项目由于涉及专利问题是无法出海的,在美国打这种专利官司会非常麻烦。
LNP递送系统领域以Patisiran为例,小核酸(ASO/siRNA)药物和mRNA疫苗使用相似的LNP脂质纳米粒递送系统。美国mRNA疫苗龙头企业Moderna在 “LNP递送系统”方面就有过专利和技术归属权问题的纠纷与争议。2020年7月,美国专利及商标局裁定Moderna败诉,在新冠疫苗制造中使用的一项LNP类脂纳米粒关键技术仍由加拿大公司Arbutus持有,驳回Moderna对该技术的专利主张。
以上诸多因素使得小核酸药物开发中不得不将专利考虑在内。
Summary:
现在谈小核酸药物替代传统小分子和抗体还为时尚早,诺华Inclisiran上市之初价格应该会非常昂贵,普通人绝对无法接受。而且目前小核酸药物上游工业产能还无法支撑全世界众多慢性病患者用药需求。小核酸药物的真正爆发还需要一段并不短暂的酝酿时间,但这出好戏大幕已经徐徐拉开。
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